HIV се открива в кръвта и гениталните секрети (семенна течност-сперма, вагинален секрет, простатен секрет) на всички, заразени с вируса, независимо дали имат или нямат симптоми. Заразяването може да се осъществи когато кръвта или гениталните секрети на заразен човек влязат в контакт директно с кръвта или с лигавицата, която покрива вагината и влагалището, главичката на пениса, аналната област и ректума, устата или очите на здрав човек. Заразените секрети или кръв могат да пренесат вируса и през „пробив“ в кожната покривка на тялото като ранички, язви или убождане с игла.

Най-честите пътища на заразяване с HIV в световен мащаб са:

сексуален контакт – това е най-честия път на инфектиране; доказано е предаване на вируса от мъже на мъже, мъже на жени, жени на мъже и жени на жени при осъществяване на вагинален, анален и орален секс; докато в първите години след откриването на СПИН, разпространението на HIV инфекцията са наблюдава предимно сред мъже-хомосексуалисти, днес заразяването по време на сексуален контакт се наблюдава по-често при хетеросексуални двойки. За най-рисков сексуален контакт се смята аналното сношение без използване на презерватив.

използване на общи игли и спринцовки – това се наблюдава предимно при венозни наркомани, но също така и при лица, които използват общи игли и/или спринцовки при инжектиране на анаболни стероиди (за бързо нарастване на мускулна маса), при правене на татауировки или пиърсинг

предаване на вируса от заразена майка на новороденото дете по време на бременността, по време на самото раждане или при кърменето след раждането – вирусът може да се премине в плода през плацентата; по време на раждането заразена кръв и влагалищни секрети от родовите пътища на майката влизат в контакт с лигавиците на плода; след раждането вирусът може да се предаде на кърмачето с майчината кърма. Приблизително 1/4 до 1/3 от нелекуваните майки, заразени с HIV, предават инфекцията на своите бебета.Този риск се намалява при лекуване на майката по време на бременността и раждане чрез цезарово сечение.

преливане на заразена кръв и кръвни продукти – това се е наблюдавало предимно в началото на HIV- и СПИН-епидемията, преди изработването на тестове, които да открият вируса в кръвта и преди прилагането на методите за обработка на дарителската кръв, които унищожават HIV. През 80-те години по този начин са се заразявали хора, на които е била преливана кръв, хемофилици и други, страдащи от болести на кръвосъсирването; в наши дни рискът за заразяване с HIV при преливане на кръв и кръвни продукти е сведен почти до нула.

контакт със заразена кръв или със замърсени със заразена кръв инструментариум и предмети – този начин е възможен най-вече при медицински персонал, работещ с кръв (хирурзи, лаборанти, мед. сестри и др.) и се осъществява най-често при убождане и порязване или пръскане в окото. Теоритично, заразяване по този начин може да се осъществи при използване на общо ножче за бръснене или четка за зъби, които могат да причинят разкървяване на кожата или лигавицата на устата и контакт на микроскопични количества заразена кръв с кръвта и лигавицата на приемника; на практика такива случаи почти не са наблюдавани.

Не съществуват доказателства (или много ограничени такива), че вирусът HIV може да се предаде при обичайни битови контакти като използване на общи прибори за хранене, разговор, прегръдка или ръкостискане, ползване на една и съща тоалетна чиния, използване на общи хавлии или плуване в басейн, дори целувка (хипотетично при целувка може да се осъществи заразяване ако и двамата души имат открити ранички или язвички и кръв в устата). Това е така, защото не е доказано наличие на вируса в урината, сълзите и изпражненията, а концентрацията му в слюнката е изключително ниска (освен това в слюнката най-вероятно има вещества, които намаляват способността на вируса да „заразява“).

Не е наблюдавано заразяване след ухапване от кръвосмучещи насекоми.